Ako je Quattrocento bio obilježen mnoštvom umjetničkih središta, na čijem je čelu bila firentinska "velika radionica", onda je u sljedećem stoljeću Rim postao glavno središte. Istodobno se razvija još jedno središte umjetnosti, koje će u budućnosti postati vrlo utjecajno: Venecija.
No, prvih dvadeset godina Cinquecenta, Firenca je još uvijek bila prijestolnica umjetnosti. Tamo je radio Raphael, koji je došao proučavati djela Leonarda, Michelangela i Fra Bartolommea, kao i shvatiti suptilnosti anatomije, tehniku svjetlosti i sentimentalnog izražavanja. Tijekom boravka u Firenci naslikao je brojne Madone, uključujući i prekrasnog vrtlara punog nježnosti. Pozvan u Rim od pape Julija II. 1508., dobio je naredbu da oslika osobne papinske sobe (strofe) Vatikanske palače, što je bio početak njegova intenzivnog rada u službi Svete Stolice.
Pored ovih djela, za čije izvršenje stvara vlastitu radionicu, umjetnik se bavi i štafelajnim slikarstvom, posebno piše sv. Mihovila, kojega je Lorenzo Medici naručio kao poklon Franji I. Danas je ova slika dio zbirke Louvre, kao i još jedan - mali - sv. Mihaela i sv. Jurja, vjerojatno napisan za vojvodu od Montefeltrea.
Rafaelove četke, uz to, pripadaju nekoliko zapanjujuće istinitih portreta, na primjer portretu Baldassarea Castiglionea. Tri su stoljeća Raphaelova djela bila izuzetno popularna, uključujući i Francusku. Stvaranju legende oko njegovog imena djelomično je olakšala iznenadna smrt gospodara u dobi od trideset i sedam godina.
